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  El denosumab (Dmab) es un anticuerpo monoclonal IgG2 humanizado, que inhibe al ligando del receptor activador del factor nuclear κB (RANKL), uniéndose al mismo con muy alta afinidad y especificidad. Es el más potente inhibidor de la actividad de los osteoclastos, y por tal motivo se utiliza para tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica y senil, aplicándose de forma subcutánea cada 6 meses. Produce marcada disminución de los marcadores óseos por 6 meses, volviendo lentamente al valor previo a partir de ese momento (actúa "a plazo fijo"). Aumenta la densidad mineral ósea (DMO) en columna y cadera. La prevención de fracturas que produce es muy importante.

  Recientemente se han publicado casos de pacientes tratadas crónicamente con Dmab que, luego de su interrupción - generalmente dentro del año -, han tenido varias fracturas vertebrales (Fx) en rápida secuencia.

  La alerta comenzó con reportes de 2016, todos al suspender el fármaco Aubry-Rozier publicó 3 casos de mujeres postmenopáusicas sin Fx previas, con Fx vertebrales espontáneas severas (1), Anastasilakis la aparición de Fx múltiples (2), Popp lo mismo en una paciente con cáncer de mama tratada con inhibidores de la aromatasa (3). Lamy reportó a 9 mujeres que tuvieron 50 Fx vertebrales post suspensión (promedio de 5,5 cada una), siendo todas espontáneas y en pacientes que tenían un bajo riesgo de fracturas. Concluyeron que las Fx parecen asociarse a la suspensión y no a la subyacente osteoporosis u osteopenia, y postularon que el severo rebote del turnover óseo (BTR) está involucrado en acumulación de microdaño en el hueso trabecular y promueve así las Fx (4).

  Ante estos reportes McClung escribió un editorial titulado "Cancel the Denosumab Holiday" en el que dice que el aumento notable de la resorción ósea post suspensión de Denosumab no es claramente comprendido, pero que podría explicarse porque el pool de precursores de osteoclastos son activados simultáneamente al desaparecer la droga. Propone no suspender el Dmab, dado la escasa chance de problemas con su uso, y en caso de hacerlo luego de al menos 2 años de uso (sea por imposibilidad de continuarlo, por efectos colaterales o por haber alcanzado la DMO objetivo), usar bifosfonatos, preferentemente Acido Zoledrónico/Zoledronato inyectable, y reevaluar en uno o dos años. (5)

  En 2017 Anastasilakis realizó una búsqueda de los casos publicados (n=13) y propios (n=11), sumando 112 fracturas en 24 mujeres. Las vértebras más afectadas eran D12 y L1, y ocurrieron entre 8 y 16 meses luego de la última dosis (con un atraso de 2 a 10 meses). Vale la pena mencionar que sólo una paciente se fracturó con dos meses de demora de la inyección. Un tercio de ellas tenían fracturas previas.

  Estableciendo un corte arbitrario de tiempo de uso, se vio que los que la usaron menos de 2 años de tuvieron un promedio de 3.2 Fx, mientras que con más de ese tiempo fue de 5.2 Fx. Vertebroplastia se usó en 5, todas se re-fracturas. Concluyeron que las Fx post suspensión de Dmab en su mayoría son múltiples y a los pocos meses de le última dosis. No se debe omitir o retrasar una dosis. La vertebroplastia no fue exitosa, y se asoció a nuevas Fx. (6)

  McClung publicó pacientes de 8 años de tratamiento con Dmab y 1 año de seguimiento. Durante el año de observación las pacientes recibieron tratamientos o no a criterio de sus médicos. No fueron medicados 65/82 pacientes (79%). DMO: Las que recibieron 8 años ganaron 16,8 y 6,2% en Columna (CL) y Cadera Total (CT). Al suspender Dmab disminuyeron DMO en 1 año de 6.7% en CL y 6.6% en CT. Las que recibieron algún tratamiento ese año, perdieron menos DMO: 2,9% en CL y 2,2% en CT en las 5 que se trataron 12 meses, y 4,4% y 6,1% en las 5 que sólo lo tomaron unos meses. 8 pacientes (9.8%) tuvieron 17 Fx: 4 vertebrales múltiples. Concluyeron que la suspensión lleva a pérdida de DMO y a veces riesgo de Fx, y que con otro tratamiento posterior la pérdida es atenuada, por lo que sugieren, para pacientes con alto riesgo de Fx, cambiar a otra droga si se suspende el Dmab (7).

  En este año se publicó que ocurrió en 1001 pacientes que cesaron el uso de la droga en el estudio FREEDOM o su extensión. Las fracturas vertebrales pasaron de 1,2 a 7,1 por 100 participantes/año, similar al grupo placebo. Entre las 56 que tuvieron al menos una Fx vertebral, 34 (el 60%) tuvo Fx múltiples: 21 tuvieron 2-3, y 13 tuvieron 4. Cuando se las comparó con las que recibieron placebo y suspendieron, estas pacientes también tuvieron Fx similares, aunque menos (4,2 post Denosumab vs 3,2 post placebo). Fueron más frecuentes en pacientes con Fx previas al tratamiento. Predijeron más riesgo de Fx múltiples la presencia de Fx previa (OR:3.9) y la duración del tratamiento (OR>1.6 por año). No hubo aumento de Fx no vertebrales al suspender la droga, y esto podría deberse al aumento de la densidad cortical que produce en este tipo de hueso, sin el gran incremento del turnover que se produce luego de la suspensión en el tejido trabecular de las vértebras (8).

  Zanchetta MB evaluó el comportamiento densitométrico en 38 mujeres que habían participado en el estudio FREEDOM y que interrumpieron Dmab sin recibir luego bifosfonatos. Al año y medio de suspender el Dmab, la pérdida de DMO fue significativa (8% en columna, 6% en cuello femoral y 8,4% en cadera total); una de las pacientes sufrió fractura de muñeca y otras cuatro tuvieron fracturas vertebrales en ese lapso (tres tuvieron una y una tuvo dos fx vertebrales) (9).

  Sabemos de otros casos en nuestro país, pero sólo se han publicado dos reportes, uno del Hospital Italiano de Buenos Aires, dos casos, que fueron comunicados al Primer Congreso Argentino Conjunto de Osteología 2016 por Buttazzoni y Galich (10) y otro reciente de A. Sánchez (11).

  Otra revisión de este tema analizó el problema, y terminó sugiriendo una evaluación a los 5 años de tratamiento de Denosumab, de acuerdo a si los pacientes persisten con un riesgo de Fx alto o bajo. Para la primera eventualidad sugieren continuar por 10 años, o cambiar indicando 5 años de bisfosfonato oral o a 3 de endovenoso, en caso de que el paciente quiera discontinuar la droga. Si el riesgo de Fx es evaluado como bajo, suspender Dmab con la recomendación de continuar con bisfosfonatos (12).

  También es evidente que no todos los pacientes que lo suspenden pierden mucha DMO, ni se van a fracturar. No sabemos por qué ocurre esto, pero los hechos muestran que si.

  Otro tema que merece consideración es si su uso se asocia con complicaciones odontológicas (osteonecrosis o fracaso de implantes). Hasta el momento los reportes han sido escasos, incluyendo el estudio a 10 años que reportó 7 casos de osteonecrosis en el grupo original, y 6 en el que llevaba 7 años, sobre cerca de 1.300 pacientes en cada grupo (13). Resta definir qué recomendación debemos hacer sobre el momento óptimo para una intervención quirúrgica odontológica en un paciente con esta droga, ya que expertos consideran que al cumplirse el quinto o el sexto mes de la aplicación podría ser el momento óptimo, para no demorar la siguiente aplicación mucho tiempo (14).

   Para concluir, del análisis de lo publicado parece indispensable señalar en todas las consultas a los pacientes medicados con Dmab, la necesidad de no suspender el tratamiento sin supervisión médica, y en caso de realizarlo, prevenir la pérdida ósea con bifosfonatos orales o EV por un tiempo prudencial (¿1 o 2 años?) Aunque tenemos en claro que la pérdida excesiva no ocurre en todos los pacientes, y que no debemos alarmarnos, ya que tenemos estrategias para prevenirla.

Dr. José Luis Mansur
 
Bibliografía
1) Aubry-Rozier B, González-Rodríguez E, Stoll D, Lamy O. Severe spontaneous vertebral fractures after Denosumab discontinuation: three case reports. Osteoporos Int 27:1923-5, 2016.
2) Anastasilakis AD, Makras P. Multiple clinical vertebral fractures following denosumab discontinuation. Osteoporos Int 27: 1929-30, 2016.
3) Popp AW, Zysset PK, Lippuner K. Rebound-associated vertebral fractures after discontinuation of Denosumab from clinic and biomechanics. Osteoporos Int 2016 May;27(5):1917-21.
4) Lamy O, González-Rodríguez E, Stoll D, Hans D, Aubry-Rozier B. Severe rebound-associated vertebral fractures after denosumab discontinuation: 9 clinical cases report. J Clin Endocrinol Metab 102: 354-8, 2017.
5) McClung M R Cancel the Denosumab Holiday. Osteoporos Int (2016) 27:1677–1682.
6) Anastasilakis AD, Polyzos SA, Makras P, Aubry-Rozier B, Kaouri S, Lamy O. Clinical features of 24 patients with rebound-associated vertebral fractures after denosumab discontinuation: systematic review and additional cases. J Bone Miner Res 32: 1291-6, 2017.
7) McClung MR, Wagman RB, Miller PD, Wang A, Lewiecki EM. Observations following discontinuation of long-term denosumab therapy. Osteoporos Int 28: 1723-32, 2017.
8) Cummings SR, Ferrari S, Eastell R, y col. Vertebral fractures following discontinuation of denosumab: a post-hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res 33: 190-8, 2018.
9) Zanchetta MB, Boailchuk J, Massari F, Silveira F, Bogado C, Zanchetta JR. Significant bone loss after stopping longterm denosumab treatment: a post FREEDOM study. Osteoporos Int 29: 41-7, 2018.
10) Buttazzoni M, Galich AM. Fracturas vertebrales múltiples post suspensión de denosumab (resumen). Actual Osteol 12 (Supl 1): 46-7, 2016.
11) Sánchez A, Raggio JC, Valtorta E. Cascada de fracturas vertebrales en paciente osteoporótica al ano de suspender Denosumab. Rev. Méd. Rosario 84: 22-25, 2018.
12) Tsourdi E, Langdahl B, Cohen-Solal M, y col. Discontinuation of denosumab therapy for osteoporosis: a systematic review and position statement by ECTS. Bone 105: 11-7, 2017.
13) Bone HG, Wagman RB, Brandi ML y col. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jul;5(7):513-523.
14) Ferrari S, McClung M. Comunicación personal.
 
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