Wnt, AGEs y fragilidad ósea en pacientes con Diabetes tipo 2
Prof. Dr. Antonio Desmond McCarthy
Director del Laboratorio de Investigaciones en Osteopatías y Metabolismo Mineral (LIOMM),
Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata.
La diabetes tipo 2 es una enfermedad metabólica con una prevalencia mundial creciente, caracterizada por hiperglucemia crónica y efectos adversos en múltiples sistemas orgánicos, incluyendo los huesos. Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de fractura, particularmente en la cadera, en comparación con individuos sin diabetes [1].
Un metaanálisis reciente reportó que individuos con diabetes tipo 2 tienen un riesgo relativo de fractura de cadera un 27% mayor que controles no diabéticos [2].
Las fracturas por fragilidad en pacientes con diabetes tipo 2, frecuentemente ocurren en el contexto de una densidad mineral ósea normal o incluso elevada en comparación con sujetos sanos, lo que implica una calidad ósea comprometida en la diabetes. La diabetes tipo 2 se asocia con un recambio óseo reducido [3], como lo demuestran niveles séricos más bajos de marcadores bioquímicos de formación y de resorción ósea, en pacientes diabéticos en comparación con individuos no diabéticos [4].
En concordancia con estos resultados séricos, la histomorfometría ósea dinámica de mujeres con diabetes tipo 2 muestra una menor tasa de formación ósea, superficie mineralizada, superficie osteoide y superficie osteoblástica [5], particularmente en aquellas con un control glucémico deficiente y presencia concomitante de complicaciones microvasculares [6].
La esclerostina (expresada principalmente por los osteocitos) es un potente inhibidor de la vía de señalización Wnt, un regulador clave de la homeostasis ósea. Los niveles séricos de esclerostina están aumentados en pacientes con diabetes tipo 2 [7].
Asimismo, el tejido óseo de mujeres posmenopáusicas con diabetes tipo 2 muestra un aumento en la expresión de esclerostina y una disminución de la expresión del factor de transcripción osteogénico RUNX2, en comparación con sujetos no diabéticos [8].
La diabetes y la hiperglucemia crónica también se caracterizan por una mayor formación y acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGE). En el hueso, los AGE interfieren con la diferenciación de los osteoblastos, su adhesión a la matriz extracelular, función y supervivencia, y se prevé que contribuyan a una disminución del recambio óseo [9].
Los AGE también pueden alterar la estructura del colágeno óseo y reducir la tenacidad intrínseca del hueso, lo que afecta a las propiedades del material óseo [10]. En un estudio reciente, se compararon muestras óseas de mujeres posmenopáusicas diabéticas y no diabéticas que se habían sometido a una cirugía de reemplazo de cadera [11].
Estudios de PCR en tiempo real mostraron un aumento en la expresión génica de esclerostina en las muestras óseas de las pacientes con diabetes tipo 2 (respecto de las no diabéticas), llevando a una regulación negativa de genes relacionados con la señalización de Wnt, incluido el colágeno tipo 1. Esta regulación negativa de los genes Wnt se correlacionó con una menor resistencia mecánica ósea (evaluada por estudios de compresión ósea). A su vez, la expresión de esclerostina mostró una correlación positiva con los niveles de AGEs en la matriz extracelular ósea. Estos resultados sugieren que la acumulación de AGEs en el hueso, inducida por la diabetes tipo 2, conduce a un aumento de la expresión de esclerostina por los osteocitos, lo que disminuye la señalización canónica de Wnt osteoblástica y afecta negativamente la resistencia ósea. En resumen, varios estudios recientes han contribuido a una mejor comprensión de los mecanismos patológicos que subyacen al deterioro de la resistencia ósea en individuos con diabetes tipo 2.